Ursache einer Akromegalie ist in über 98% ein Wachstumshormon-produzierender Tumor (Adenom) des Hypophysenvorderlappens. Man unterscheidet Mikroadenome (< 10 mm) von Makroadenomen (>10 mm). Letztere können durch ihr ausdehnendes (expansives) Wachstum die Funktion der Hirnanhangsdrüse beeinträchtigen (partielle Hypophyseninsuffizienz) als auch zu Gesichtsfeldsausfällen führen. Diese kommen durch eine Kompression des Sehnervs (Chiasma opticum) zustande. Weitere lokale Folgen durch den Tumor sind Kopfschmerzen oder auch Krampfanfälle.
Neben diesen lokalen Erscheinungen sind durch die Ausschüttung hoher Konzentration von Wachstumshormonen (GH: growth hormone) und dem damit verbundenen IGF-1 Spiegel (insulin-like-factor) systemische Veränderungen im Körper zuerkennen (siehe klinische Symptome). Zu den seltenen Ursachen einer Akromegalie gehören Wachstumshormon-bildende Tumore bei Krebsarten (Malignom) wie z.B. Bronchialkarzinome oder auch in sehr, sehr seltenen Fällen von Lymphomen. Darüber hinaus wurden GHRH-bildende Tumore beschrieben. Weitere sehr seltene Ursachen sind eine Mehrdrüsenerkrankung (multiple endokrine Neoplasie) Typ 1, die neben einem Hypophysentumor (z.B. Akromegalie) auch eine Überfunktion der Nebenschilddrüsen als auch Tumore der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) hervorrufen können. Eine genetische Untersuchung ist im letzteren Fall erforderlich.